Seeler je rođen 5. studenog 1936. u Hamburgu, gradu u kojem je proveo cijeli igrački vijek nastupajući samo u dresu HSV-a. U 20 godina seniorske karijere za HSV je nastupio u 580 utakmica u svim natjecanjima i postigao 490 pogodaka.

S HSV-om je bio prvak SR Njemačke 1960., tri godine prije formiranja Bundeslige u kojoj je bio najbolji strijelac u prvoj sezoni sa 30 pogodaka. S HSV-om je osvojio i njemački Kup 1963. Bio je proglašavan najboljim nogometašem SR Njemačke u tri navrata (1960., 1964. i 1970.).

Legendaran je bio i njegov potez da se 1978. vrati iz igračke mirovine i odigra samo jednu utakmicu za irski Cork Celtic, u kojoj je postigao dva pogotka.

U razdoblju od 1954. do 1970. je odigrao 72 utakmice za njemačku reprezentaciju postigavši 43 pogotka. Bio je kapetan momčadi koja je 1966. na Wembleyju poražena od Engleske sa 4-2 u produžetku finala Svjetskog prvenstva, kao i četiri godine poslije kad su na SP-u u Meksiku Nijemci osvojili treće mjesto.

Navijače HSV-a je posebno oduševio kad je 1961. odbio vrlo izdašnu ponudu milanskog Intera, a legendarnom statusu je pridonijela i njegova pristupačnost, zbog čega je dobio nadimak "uns Uwe" (naš Uwe).

Nakon igračke karijere bio je uspješan poslovni čovjek. S uspjehom je vodio tekstilnu tvrtku i radio kao predstavnik proizvođača sportske opreme. No, nikad se nije udaljio od nogometa pa je tako od 1995. do 1998. obnašao dužnost predsjednika HSV-a.

Ispred stadiona Volkspark, na kojem HSV igra domaće utakmice, 2005. je otkrivena skulptura koja prikazuje Seelerovo desno stopalo. Seelera mnogi smatraju ponajboljim njemačkim nogometašem svih vremena, iako s reprezentacijom nije uspio osvojiti nijedan trofej.